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CRO服务和解决方案 MHC多肽复合物表达

胞内蛋白抗原 生物制品抗肿瘤靶点的冰山之下

生物制品抗肿瘤靶点抗原分析

靶向治疗是生物制品在抗肿瘤领域有别于放化疗的一个显著特征,生物制品直接靶向肿瘤细胞,通过直接或者间接的方式杀伤肿瘤细胞。无论生物制品如抗体直接靶向肿瘤细胞膜受体诱导肿瘤细胞凋亡,还是抗体偶联药物通过靶向肿瘤表面受体内化进入肿瘤细胞释放毒性分子杀死肿瘤,亦或通过抗体识别后诱导免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤如工程化Fc端诱导的ADCC,CDC和ADCP作用,CAR-T/TCR-T/CAR-NK直接靶向杀伤,双特异抗体如BiTEs CD3/anti-antigen等吸引免疫细胞在肿瘤细胞富集杀伤。

截止至2017年5月,根据William R. Strohl的文章统计进入临床实验的抗体,Fc融合蛋白和细胞治疗产品所针对的靶点一共有351个,在肿瘤领域的靶点共有175个。其中细胞表面的受体(单透膜)有143个,约占82%;可溶蛋白有26个,约占15%;细胞表面的多透膜/GPCR (七透膜)受体靶点5个,约占3%。靶向细胞表面的受体占绝大多数, 对于靶点的靶向性,新抗体的发现占据着核心地位。随着抗体研发路径的成熟,单透膜和可溶蛋白的靶点一般都能够通过体外基因重组技术得到有活性构象的重组蛋白,使用重组蛋白进行抗体发现,体外功能评价,质量控制和体内PK/PD血样检测极为普遍和便利,具有市场价值的热门靶点在短时间内均有大量的新抗体进入临床,针对特定热门靶点的新药研发竞争极为激烈。与此相反当靶点蛋白为多透膜或者GPCR(七透膜)时体外重组表达的重组蛋白往往不具有活性,在抗体研发的各个流程中靶点蛋白必须以细胞的形式参与研发的各个流程中发现难度很大,进入临床实验的以肿瘤为适应症的抗体靶点,多透膜靶点只占不大3%。

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胞内抗原靶点分析

2009年前后美国NCI(National Cancer Institute)进行了一个试点项目,项目的内容是对癌症抗原进行了罗列和评分,目的是为了后续癌症疫苗的项目进行优先级排序。评分的标准按照分值大小分别为包括临床效果,免疫原性,特异性,肿瘤相关性,表达水平和阳性率以及细胞的表达分布等。诸多专家对于76个肿瘤抗原进行了评分排序,在76个肿瘤抗原中其中有42个是膜蛋白或者可溶分泌型蛋白,有34个是胞内蛋白抗原;在排名前20的抗原中胞内蛋白抗原占11个,膜蛋白或者可溶分泌型蛋白占9个,可见胞内蛋白作为肿瘤靶点具有极大的潜力。随着最近这些年高通量测序等精准医疗检测兴起,越来越多的肿瘤特异性或者个体特异性的突变型胞内抗原,新生抗原被发现,胞内蛋白将是生物制品抗肿瘤靶点冰山之下具有更多比重的抗原靶点。

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靶向胞内蛋白抗原靶点

在生物药的前沿研发领域,靶向肿瘤相关的胞内蛋白逐渐进入视野。由于抗体分子量的限制,抗体分子很难通过细胞膜直接靶向胞内抗原,靶向胞内抗原的形式多为间接,通过病毒载体将目的抗体导入细胞内表达,通过纳米微球,脂质体等将抗体导入,将目的抗体融合多肽介导内化进入等多种形式。靶向胞内抗原也可以通过利用细胞的免疫监视机制来进行,一般来说细胞内的抗原会被胞内的一些水解酶降解成特异性的短肽,这些短肽会被细胞呈递,以MHC多肽复合物的形式出现在细胞表面,CD8+的T细胞能够通过TCR识别这些肿瘤或者病毒相关的MHC多肽复合物并杀死恶性肿瘤细胞或者病毒感染的细胞。找到肿瘤相关的MHC多肽复合物的抗体(TCRm Ab)或者TCR便可以靶向胞内抗原。在生物制品领域目前并没有针对胞内抗原的疗法上市,靶向胞内抗原是将会是抗肿瘤疗法的下一个处女地。


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胞内蛋白水解的特异性多肽和MHCI组合形成MHCI多肽复合物,利用该复合物进行抗体(TCRm Ab)或者高亲和力的TCR的发现在文献中多有记载。

在研靶向MHCI多肽复合物生物制品管线分析

在以MHCI多肽复合物的形式靶向胞内蛋白抗原的生物技术公司中以Adaptimmune/ Immunecore的TCR-T细胞疗法和Eureka的CAR-T细胞疗法为代表。Adaptimmune/ Immunecore是姐妹公司,2008-2014年期间其CEO是同一人,两家公司的专利也大多在一块,两家公司和GSK, Genentech, Eli lily等大型药企都建立了细胞治疗相关的合作协议,两家公司以MHCI多肽复合物为靶点,利用其展示平台SPEAR筛选出高亲和力的突变型TCR。Eureka优瑞科公司是由华人科学家刘诚等创办的公司,同样是针对MHCI多肽复合物,利用其展示平台E-ALPHA筛选出高亲和力抗体。以胞内蛋白抗原为靶点,靶向细胞表面的MHCI多肽复合物的细胞疗法广泛应用于非小细胞肺癌,胃癌,卵巢癌等实体瘤领域,处于细胞治疗领域的领头羊企业如Juno, Kite也多有布局,部分公司产品和管线如下:


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恺佧生物MHCI多肽复合物助力生物制品新药研发

截止目前为止,尚未有针对胞内抗原的生物制品类药物上市。靶向胞内蛋白抗原,特别是靶向肿瘤抗原相关的MHCI多肽复合物将会是生物制品类新药研发的增量市场。就细胞治疗领域而言,血液类癌症细胞治疗效果显著,已上市两个药物,实体瘤进展缓慢,美国NCI对癌症抗原进行了罗列和评分,给出了肿瘤相关的抗原极具价值,以MHCI多肽复合物的形式靶向肿瘤相关的胞内蛋白抗原将会为实体瘤的细胞治疗提供更多的选择。通过靶向胞内抗原来定位肿瘤细胞也为双特异抗体,抗体偶联药物等领域也提供了新的靶点选择。在精准治疗领域,结合高通量的基因测序技术检测肿瘤的突变抗原和新生抗原,以MHCI多肽复合物或者MHCII多肽复合物的形式进行新肿瘤疫苗的开发或者体外激活机体免疫细胞。美国食品和药物管理局(FDA)已授予实验性药物tebentafusp(IMCgp100)快速通道资格,用于既往未接受治疗的(初治)HLA-A*020阳性转移性葡萄膜黑色素瘤(UM)患者。之前,FDA已授予tebentafusp治疗UM的孤儿药资格,这是很好的案例说明靶向胞内抗原均具有极大的研发前景。

恺佧生物提供MHCI多肽复合物产品和外包服务助力生物制品新药研发:

靶向胞内抗原会被胞内的一些水解酶降解成特异性的短肽,这些短肽会被细胞呈递,以MHC -多肽复合物的形式出现在细胞表面,CD8+的T细胞能够通过TCR识别这些肿瘤或者病毒相关的MHC -多肽复合物并杀死恶性肿瘤细胞或者病毒感染的细胞。找到肿瘤相关的MHC-多肽复合物的抗体(TCRm Ab)或者TCR便可以靶向胞内抗原, 达到治疗的目的


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产品特点:

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